Ang LSD ay unang na-synthesize ng Swiss chemist na si Albert Hofmann noong 1938 mula sa lysergic acid gamit ang grain fungus sa pagtatangkang bumuo ng isang bagong analeptic. Natuklasan ni Hofmann ang kilalang-kilalang mga epekto nito pagkatapos niyang hindi sinasadyang sumipsip ng medyo malaking halaga sa pamamagitan ng kanyang balat. Kasunod nito, nagtaas ang LSD ng pambihirang interes sa psychiatry noong 1950s at unang bahagi ng 1960s, kung saan ipinamahagi ito ni Sandoz sa mga mananaliksik sa pagtatangkang makahanap ng mabibiling paggamit.
Ang psychotherapy na tinulungan ng LSD ay isinagawa noong 1950s at 1960s ng mga psychiatrist na may magagandang resulta sa paggamot sa mga kondisyon tulad ng alkoholismo. Ang LSD at iba pang psychedelics ay naging magkasingkahulugan sa kilusang kontrakultura na humantong sa pagtingin sa LSD bilang isang banta sa pangangasiwa ng Amerika, at ito ay kasunod na pagtatalaga bilang sangkap ng Iskedyul I noong 1968.
